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          Fah-NPG

          基本信息

          品系名稱:NPG- Fahem1Vst /Vst

          常用名:NPG-Fah敲除小鼠;Fah敲除小鼠

          背景:NOD

          毛色:白色


          品系建立:

          小鼠Fah基因位于7號染色體,采用CRISPR-Cas9技術在Fah基因1號外顯子上編輯產生indel引起移碼突變,從而實現該基因在NPG小鼠上的敲除。延胡索酸乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetate hydrolase,Fah)基因缺失,會導致肝細胞中酪氨酸的毒性代謝產物的積累,從而引起肝臟廣泛而持續的損傷,若無外源藥物或飼料的控制,肝細胞會逐漸全部壞死,這就給人源肝細胞完全重建小鼠肝臟提供了機會。Fah缺失的小鼠可以通過日常給予NTBC藥物而維持正常生存,在需要肝損傷時通過撤除藥物。因此,NPG-Fah敲除小鼠是一種可調控的肝損傷模型;同時該小鼠擁有高度免疫缺NPG小鼠的背景,支持人源肝細胞移植以及肝臟和造血/免疫系統的共同重建。


          模型特征

          (1)NPG- Fah小鼠按程序撤除NTBC飲水之后,會誘發肝損傷。

           5dca6a76073bf.png5dca6a78d09a8.png

          圖1 NPG-Fah小鼠撤除NTBC飲水之后發生肝臟損傷。

          左圖顯示的是肝臟外觀,呈蒼白色;右圖為HE染色病理切片,可見肝細胞的壞死、核凝集碎裂或者空泡化。


          5dca6aaeecb36.png5dca6ab5c1be5.png

          圖2 NPG- Fah小鼠撤除NTBC飲水后,外周血中谷丙轉氨酶 (ALT)和谷草轉氨酶(AST)均表現出明顯升高。


          應用領域

          -NPG- Fah小鼠和肝臟人源化NPG- Fah敲除小鼠可以用于人類特有的肝病、藥物安全性評價和人特異的肝臟代謝酶相關的研究;

          -HBV,HCV感染研究;

          -藥物代謝與藥代動力學研究;

          -干細胞研究;

          -基因治療研究。


          參考文獻

          (1)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

          (2)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG? KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.

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